Наноматериалы широко используются в повседневной жизни и различных отраслях экономики, что делает неизбежным их контакт с человеком. В связи с чем закономерен вопрос, насколько он безопасен для здоровья человека? Этой актуальной проблеме посвящена статья Белицкого Г.А. с соавторами «Механизмы канцерогенного действия наноматериалов», опубликованная в «Механизмы канцерогенного действия наноматериалов. Успехи молекулярной онкологии 2022;9(4):8–23».
Идея о том, что материалы, сконструированные из частиц с размерами, приближенными к размерам атомов, могут обладать уникальными физическими, химическими и электрическими свойствами была впервые высказана Ричардом Фейнманом в 1961 г [1]*. Она стала толчком к получению новых материалов с уникальными свойствами, которые содержат в своей структуре элементы размерами от 1 до 100 нм хотя бы по одному измерению.
Наноматериалы весьма разнообразны как по своему составу, так и по структуре [2]. По составу среди наноматериалов выделяют неорганические наноматериалы, аллотропы углерода и гибридные наноструктуры. Неорганических наноструктуры могут быть сформированы из металлов и их соединениий, диэлектриков и полупроводников. К аллотропам углерода относят: фуллерены и их производные, одностеночные и многостеночные нанотрубки, углеродные нановолокна, нанобутоны, нанопену, наноалмазы, графены и некоторые другие наноструктуры (рис. 1), [3]. Из гибридных структур наибольшее распространение получили неорганические частицы в оболочке углерода.
Рис. 1 Примеры аллотропов углерода: а – С60-фуллерен; б – С540-фуллерен; в -углеродная нанотрубка; г – алмаз; д – графен, [3].
Общим уникальным свойством наноматериалов является необычайно высокое отношением их площади поверхности к массе. Из частицы сажи, массой в 0,3 мг, размером в 60 мкм и площадью в 0,01 мм2 изготавливается 1х109 наночастиц размером в 60 нм с суммарной площадью на три порядка большей, чем у исходной частицы. На поверхности сверхтонкой структуры, созданной из таких частиц, значительная часть атомов находится в поверхностном слое, и поэтому их реакционная, каталитическая и сорбционная способность могут существенно превышать соответствующие характеристики атомов внутренних слоев. По этой причине наноматериалы могут быть агрессивными, участвовать в генерации свободных радикалов и активных форм кислорода. Помимо этого, сравнимый со структурами клетки размер наночастиц и высокое соотношение максимального размера к минимальному по трем измерениям делает возможным механическое повреждение ее структур. Кроме того, низкая растворимость в биологических жидкостях и низкая склонность к агрегации создает возможность их длительного пребывания в клетке [5]. Все это делает необходимым внимательное отношение к эффекту каждого из наноматериалов, вводимых в жизнь человека.
Применение современных наноматериалов
В последние два десятилетия наблюдается активный рост производства наноматериалов, преднамеренно разрабатываемых и синтезируемых для конкретных применений в оптике, электронике, механике, медицине и пищевой промышленности и др. Объемы их производства увеличиваются каждый год на 18% [6]. Уже в 2015 году производство некоторых типов наноматериалов составило сотни тысяч тонн (Рис. 1). В наибольшем количестве производятся пять наноматериалов: двуокись кремния (SiO2), двуокись титана (TiO2), наноформы глин, окись цинка (ZnO) и окись алюминия (Al2O3) [6, 7].
Рис. 3. Объемы производства наиболее распространенных наноматериалов в мире [7].
Следует отметить, что наноматериалы как форма материи существовали и ранее, они повсюду встречаются в живой природе: шелке и хлопке, нитях паутины; клювах и перьях птиц, шерсти и костях костном матриксе животных. К неорганическим природным наноматериалам следует отнести некоторые виды глин, вулканический пепел и сажу, некоторые минералы, включая тонковолокнистые минералы из класса силикатов получившие собирательное название «асбест». Эти неорганические наноматериалы представляют собой результаты термических, механических, химических и фотохимических процессов.
Искусственные наноматериалы нашли широкое применение в быту и в различных отраслях экономики. Они широко используются в самой разнообразной продукции: дезинфицирующих средствах, косметике, средствах личной гигиены, одежде и электронных устройствах. Серебряные и медные наночастицы придают одежде и другим текстильным изделиям антимикробные свойства, изделия легкой промышленности, покрытые наночастицами диоксида кремния или диоксида титана приобретают водоотталкивающие и термостойкие свойства, наночастицы графена и углеродные нанотрубки широко используются для создания легких и прочных изделий повседневного использования и т.д. [8]. Пористые наноматериалы размером 0,45-1,55 нм используют в качестве красителей, катализаторов, пористых сорбентов, фильтров, сенсоров и др. Благодаря своим физическим свойствам широкое распространение получают, например, наноматериалы в виде магнитномягких структур. Монокристаллические наночастицы полупроводников используют в составе композитов с полимерными матрицами в производстве светодиодов, переключателей и сенсоров для лазерной аппаратуры. В сельском хозяйстве на основе наноматериалов создают минеральные и органические удобрения, а в медицине – хирургическое и диагностическое оборудование, материалы для трансплантаций, наноформы лекарственных препаратов, биодобавок и т.д.
Важным направлением применения нанотехнологий в медицинской промышленности стало создание наноносителей, содержащих на своей поверхности различные молекулярные конструкции, что обеспечивает одновременный захват лечебного препарата путем физической адсорбции, инкапсуляции и химической конъюгации (Рис. 4).
Рис. 3. Использование наноносителей при разработке новых лекарственных форм: А – липосома; Б – полимерная мицелла; В – нановолокна, дендример; Д — масляная наноэмуслия; Е — мезопористая (поры 2-50 нм диаметром) наночастица окиси кремния; Ж – наночастица оксида железа.
Такие многофункциональные наноносители с таргетным и регулируемым высвобождением лечебного препарата находят все более широкое применение в клинической практике [9-11]. Это дает возможность повышения эффективности лекарств и уменьшения их побочного действия путем использования сверхмалых доз и адресной доставки. В настоящее время официальное разрешение для использования в клинической практике получили многие десятки наноразмерных лекарственных препаратов с повышенной эффективностью.
Канцерогенность и генотоксичность наноматериалов в отношении человека
В связи с таким широким применением наноматериалов и активным ростом их производства, актуальным стал вопрос о безопасности нанопродуктов и, в частности, об их канцерогенном действии. Уверенность в наличии канцерогенных свойств у определенных синтетических наноматериалов основана на их сходстве с природными неорганическими нановолокнами, из которых к безусловным канцерогенам человека (группа 1, IARC) Международным агентством по изучению рака отнесены хризотиовые и амфиболовые асбесты — крокидолит, тремолит, амосит, актинолит и антофиллит [17], и волокна фторэдинита [18]. Как показано в многочисленных экспериментах, критическими параметрами для канцерогенных свойств тех и других являются длина, ширина, механическая прочность на изгиб и устойчивость к ферментам в биологической системе.
РАННИЕ ПРИЗНАКИ КАНЦЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ НАНОПРОДУКТОВ У ЧЕЛОВЕКА
Профессиональные опухоли у работников канцерогенноопасных производств проявляются с большим латентным периодом, более 15-20 лет непрерывного стажа. В случае индукции мезотелиом у работавших с асбестом этот период мог достигать 40 лет [20]. В связи с этим мы пока не имеем достаточных эпидемиологических данных для оценки канцерогенности наноматериалов для человека поскольку в настоящее время находимся на раннем этапе развития нанотехнологических производств. Тем не менее, накапливающиеся данные о ранних изменениях у работников, непосредственно занятых в разработке или производстве некоторых наноматериалов, свидетельствуют о высокой вероятности повышения канцерогенного риска [21, 22]. Так, у работников предприятия ООО «НанотехЦентр» (Тамбов, Россия), на котором производятся многослойные углеродные нанотрубки, по размеру соответствующие MWCNT-7 и волокнам асбеста, были обнаружены ранние маркеры поражения дыхательной системы, приводящие к воспалению и фиброзу [23].
Масштабное исследование, проведенное на образцах крови и мокроты у 108 рабочих из 12 центров нанопроизводств США, также выявило изменение биомаркеров, связанных с окислительным стрессом, воспалением, фиброзом легких и онкологическими заболеваниями[24].
На Тайване у рабочих, занятых производством наноматериалов из оксидов металлов, в клетках белой крови были обнаружены значительные нарушения функциональных характеристик ДНК по сравнению с контрольной группой. Наличие металлов в волокнах асбеста является одним из объяснений его канцерогенных свойств. В первую очередь это касается двухвалентного (Fe2 +), и трехвалентного (Fe3 +) железа с которыми связывают генотоксические и цитотоксические эффекты. Аналогичным образом наличие биодоступного железа на поверхности нанотрубок было связано с окислительным стрессом и воспалительными реакциями [31–32]. В связи с отсутствием прямых эпидемиологических данных о канцерогенности многослойных углеродных нанотрубок MWCNT-7, на основании данных молекулярной эпидемиологии о проканцерогенных изменениях в ткани легких и плевры, эти наноматериалы были отнесены по канцерогенной опасности к группе 2В — возможных канцерогенов для человека.
Нанопродукты, как сорбенты канцерогенных загрязнителей биосферы
Данные ряда экспериментов свидетельствуют о том, помимо собственной канцерогенности наноматериалы могут быть промоторами канцерогенеза, инициированного другими агентами. В частности, показано, что хроническое вдыхание мышами многослойных углеродных нанотрубок MWСNT-7 резко увеличивает способность ранее введенного 20-метилхолантрена вызывать карциномы легких [18].
Аналогичным образом адсорбция гидрофобных органических соединений, в том числе канцерогенных и не канцерогенных полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) из окружающей среды, может усиливать токсичность и канцерогенность наноматериалов. При исследовании адсорбции нафталина, фенантрена и пирена на шести структурах включая фуллерены, однослойные и многослойные углеродные нанотрубки было показано, что они адсорбируются на внешней поверхности структур, а не на внутренних полостях и перегородках. При этом величина адсорбционной способности зависит от площади поверхности, объема микропор и отношения мезопор к микропорам. В свою очередь адсорбируемость ПАУ связана с размером молекул, т. е. чем больше их размер, тем меньше адсорбируемая емкость. Десорбция ПАУ происходит довольно легко.
Таким образом, активная сорбция ПАУ на наноносителях и легкость их десорбции свидетельствуют о возможности транспортировки наноструктурами в клетки ПАУ и других канцерогенов, что должно привести к повышению биодоступности канцерогенных молекул и, как следствие, в совокупности с собственными эффектами наноструктур, к повышению токсического и канцерогенного риска [74-76]. Глобальная опасность такой возможности вполне реальна, если учесть, что средняя концентрация ПАУ в атмосфере производственных мощностей составляла еще 10 лет назад до 336 мкг/м3. В связи с этим тестирование новых наноструктур на канцерогенность должно включать испытание их промоторной активности по отношению к загрязнениям биосферы [77-79].
Заключение
Некоторые типы наночастиц и наноструктур оказывают на клетки генотоксическое и эпигенетическое воздействие, что является основой их канцерогенности.
Генотоксическое действие вызывается путем механического повреждения структур ядра, а мутации действием активных радикалов, находящихся на поверхности наноструктур или возникающих в процессе воспаления. Наночастицы также способны промотировать канцерогенное действие других агентов типа канцерогенов биосферы, которые сорбируются на их поверхности и возможно генотоксических химиопрепаратов. Эти их свойства необходимо учитывать при испытании безопасности новых соединений с использованием наночастиц.
- Здесь и далее все ссылки на литературу даны в полном тексте статьи: Белицкий Г.А., Кирсанов К.И., Лесовая Е.А., Якубовская М.Г. Механизмы канцерогенного действия наноматериалов. Успехи молекулярной онкологии 2022;9(4):8–23. DOI: 10.17650/2313-805X-2022-9-4-8-23