Белицкий Г.А., Кирсанов К.И., Лесовая Е.А., Хитрово И.А., Якубовская М.Г.
Канцерогенное действие загрязненной биосферы складывается из действия многих компонентов, в большинстве своем образующихся в результате хозяйственной активности человека. Каждый из них повреждает какую-то одну составляющую нормального состояния клетки и организма.
Среди этих загрязнителей находится группа соединений, нарушающих гормональный баланс организма и таким образом влияющих на канцерогенез в репродуктивных органах. В настоящее время эти соединения, получившие название эндокринных дизрапторов (ЭД) широко исследуются.
Как известно, эндокринная система наряду с нервной играет основную роль в становлении и интеграции всех тканей организма. Она определяет его развитие как в эмбриогенезе, так и после рождения, включая половые различия, способность к размножению и многие другие свойства и функции. Дисбаланс ее гормонов влечет за собой тяжелые последствия, в том числе канцерогенез во многих органах.
Тот факт, что внешние факторы повышают частоту опухолей гормонзависимых органов в большей степени, чем генетическая предрасположенность, говорят данные анализа онкологической заболеваемости 44788 пар близнецов из Швеции, Дании и Финляндии, который показал, что вклад генетически обусловленных факторов не является решающим. Его доля в возникновении рака простаты составила 42%, молочной железы 27% и толстого кишечника 35%. Остальной риск связывается с влиянием внешних факторов, в первую очередь с растущим загрязнением биосферы канцерогенными ксенобиотиками, в том числе агентами, нарушающими нормальную функцию эндокринной системы -эндокринными дизрапторами (ЭД).
Затраты на лечение этих заболеваний только в 2015 году составили в ЕС 163 миллиарда евро, а в США 340 миллиардов долларов.
Основную массу ЭД составляют соединения, широко используемые в быту в качестве фунгицидов, пестицидов, растворителей, пластификаторов и некоторых фармацевтических препаратов. С большинством из них организм человека имеет прямой контакт. Например, синтетический нестероидный микоэстроген α-зеараланол, используемый в качестве стимулятора роста домашнего скота, обладает таким же сродством к рецепторам половых гормонов, как и натуральный эстрадиол и, следовательно, может конкурировать с ним или/и воспроизводить его эффект у человека, если в мясе сохраняются его остатки.
Остатки отвердителя пластмассы бисфенола А (БФА), содержатся в твердых пластиках, в том числе в изделиях для медицинского использования, детских игрушках, посуде, термобумаге, внутреннем покрытии консервных банок и др. Они подавляют энергетический баланс клетки, что приводит к накоплению реактивных форм кислорода, повреждающих макромолекулы клетки, в том числе ДНК.
БФА взаимодействует и со многими эндокринными рецепторами. Он влияет на сигнальные пути половых гормонов, эпидермального фактора роста, тироидного гормона и ряда важных ферментов. Результатом его действия являются многие патологические процессы, в том числе стимуляция канцерогенеза в молочной и предстательной железах, яичнике, легких, печени и эндометрии
Рак молочной железы
Из широкого круга ЭД, загрязняющих биосферу, следует выделить пестициды, как наиболее распространенные и связанные с потребностями человека. Эти соединения, наряду с бисфенолом БФА наиболее изучены в качестве факторов, повышающих риск рака молочной железы.
Показано, что этот риск был в 5 раз выше у женщин, которые в 1940-е годы, когда ДДТ считался безопасным пестицидом, работали с ним в детском возрасте до полового созревания. Впоследствии опухоли возникали у них в пременопаузальном периоде, когда болезнь протекает наиболее злокачественно. Работа с этим ЭД взрослых женщин также увеличивала частоту рака данной локализации, т.е. клетки молочной железы чувствительны к действию ДДТ в любом возрасте. Особую чувствительность к повреждающему действию ЭД проявляют эндокринные органы плодов и новорожденных.
Помимо пестицидов одним из наиболее активных ЭД является упоминавшийся БФА. Обработка этим соединением беременных крыс вызывает изменения в центральных эндокринных органах плодов. Обработка новорожденных животных также значительно снижала наличие эстрогеновых рецепторов и белка киссептина, который играет важную роль в секреции гормонов гипофиза в период полового созревания. Пренатальное и раннее постнатальное воздействие БФА на крыс вызывало у потомков ранние предопухолевые изменения в молочных железах и карциномы в возрасте после 3 месяцев. При этом содержание БФА в крови самок, плодов и детенышей было на том же уровне, что обнаруживается и у человека.
Рак простаты
Заболеваемость раком простаты также коррелирует с повышенной экспозицией к ЭД. Эпидемиологические исследования демонстрируют более высокий риск этого заболевания у занятых в сельском хозяйстве и контактирующих с пестицидами, чем среди населения в целом. Особенную опасность представляют хлорорганические пестициды, такие как упоминавшийся ДДТ, лордан, диэлдрин и гептахлор, которые кумулируются в жировой ткани. В частности, есть данные о том, что в сыворотке больных раком простаты находили больше β- и γ-гексахлоргексана и ДДТ, чем у здоровых. В эксперименте у самцов крыс, подвергшихся в период эмбрионального развития воздействию таких ЭД как фунгицид винклозолин, диоксин, ДДТ, сумма углеводородов ракетного топлива или смесь пестицида с репеллентом происходят наследуемые изменения, которые и в третьем поколении приводит к аномалиям семенников, дефектам сперматогенеза, аномалиям строения предстательной железы и почек. У самок в данном эксперименте по наследству передавался поликистоз яичников.
Помимо пестицидов в повышении заболеваемости раком простаты играет роль также и БФА. Косвенно на это указывает то, что в моче у таких больных в ряде случаев обнаруживается более высокое содержание этого дизраптора по сравнению со здоровым контролем. Показано также, что БФA повышает у стареющих самцов уровень эстрадиола, стимулирующего канцерогенез в простате, а также нарушает кальциевую сигнализацию, в результате чего активируется миграция клеток и метастазирование.
Рак легкого также связано с гормональными факторами, в частности с эстрогенами. Риск развития рака легких у курящих женщин в три раза выше, чем у курящих мужчин. Особенно это касается женщин, принимающих заместительную гормональную терапию или оральные контрацептивы. Предполагается, что эндогенными и экзогенные половые стероиды усиливают действие канцерогенов табака. Это предположение подтверждается и тем, что у курящих мужчин, получавших эстрогены для уменьшения частоты сердечных приступов, была отмечена повышенная смертность от рака легких. В связи с этим данный профилактический прием был запрещен.
Связанность эффектов ПАУ и эстрогенов связана с тем, что бенз(а)пирен из табачного дыма активируется до канцерогенного диолэпоксида, а 17β-эстрадиол до канцерогенных катехолэстрогенов и оба агента могут путем воздействия на систему цитохрома Р450 активировать превращение друг друга в эти канцерогенные производные.
В связи с этим в развитых странах предпринимаются попытки законодательно ограничить загрязнение биосферы эндокринными дизрапторами и их воздействие на здоровье человека. Усилия эти пока направлены на отдельные виды продукции и на выявление отдельных типов гормональной активности. В США нормативные акты предписывают тестирование косметических изделий, пестицидов и загрязнителей питьевой воды только на эстрогенную активность, тогда как Европейское агентство по химическим веществам и Европейское управление по безопасности пищевых продуктов рекомендует выявлять не только эстрогенные, но и андрогенные и тиреотропные свойства соединений. Аналогичные исследования и законодательные акты необходимы и для нашей страны.