Информация о монографиях Международного агентства по изучению рака,
посвященных оценке канцерогенного риска для человека. Том 73. 2001 г.
(IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans.
Some Chemicals that Cause Tumours of the Kidney or Urinary Bladder
in Rodents and Some Other Substances. Vol. 73. Lyon, France. 1999)
Подготовлено проф. Ильницким А.П.
Российский онкологический научный центр
им. Н.Н. Блохина» РАМН
Токсикологический вестник. №3, 2001
В 73 том включена информация о 20-ти индивидуальных веществах и 3-х группах соединений (цикламаты, сахарин и его соли, а также нитрилтрехуксусная кислота и ее соли). За исключением м-дихлорбензола и метил-трет-бутилового эфира, эти вещества ранее рассматривались экспертами МАИР. Результаты экспертной оценки, проведенной рабочей группой МАИР в октябре 1998 г., представлены в таблице. Повторное рассмотрение изменило оценки канцерогенного риска для человека 2-х веществ (атразин и гексахлорэтан), а также сахарина и его солей.
Таблица. Динамика оценки канцерогенности для человека химических соединений
|
Соединение |
Год и оценка канцерогенности* | ||
| год | группа | 1999 г. | |
| Аллилизотиоцианат | 1987 | 3 | 3 |
| о-Анизидин | 1987 | 2В | 2В |
| Атразин | 1991 | 2В | 3 |
| Бутилбензилфталат | 1987 | 3 | 3 |
| Хлороформ | 1987 | 2В | 2В |
| Хлороталонил | 1987 | 3 | 2В |
| Цикламаты | 1987 | 3 | 3 |
| Дихлорбензолы
о-дихлорбензол м-дихлорбензол п-дихлорбензол |
1987
– 1987 |
3
– 2В |
3
3 2В |
| Гексахлорбутадиен | 1987 | 3 | 3 |
| Гексахлорэтан | 1987 | 3 | 2В |
| д-Лимонен | 1993 | 3 | 3 |
| Меламин | 1987 | 3 | 3 |
| Метил-трет-бутиловый эфир | – | – | 3 |
| Нитрилотриуксусная кислота и ее соли | 1990 | 2В | 2В |
| Парацетамол | 1990 | 3 | 3 |
| о-Фенилфенол и его натриевая соль | 1990 | 3 | 3 |
| о-Фенилфенол | 1987 | 3 | 3 |
| о-Фенилфенолят натрия | 1987 | 2В | 2В |
| Калия бромат | 1987 | 2В | 2В |
| Кверцетин | 1987 | 3 | 3 |
| Сахарин и его соли | 1987 | 2В | 3 |
| Симазин | 1991 | 3 | 3 |
* В группу 2В («Агенты (смеси), возможно канцерогенные для человека») эксперты МАИР включают те факторы, для которых: а) установлены ограниченные доказательства в онкоэпидемиологических исследованиях и менее чем достаточные в экспериментах на животных или б) неадекватные доказательства канцерогенности в онкоэпидемиологических исследованиях и достаточные в экспериментах на животных. В некоторых случаях в эту группу могут быть включены агенты (смеси) или факторы, для которых наблюдения на человеке определены как неадекватные, эксперименты на животных дали ограниченные доказательства, но есть дополнительные факты, позволяющие включить их в эту группу.
В группу 3 («Агенты (смеси или условия экспозиции), которые не могут быть классифицированы с точки зрения их канцерогенности для человека»), включают факторы с неадекватными доказательствами канцерогенности для человека и неадекватными или ограниченными для экспериментальных животных. В виде исключения в эту группу могут быть включены факторы с неадекватными доказательствами канцерогенности для человека и достаточными в эксперименте на животных, но для которых есть строгие доказательства того, что механизм канцерогенеза у животных и человека различен.
Атразин
В 2-х когортных эпидемиологических исследованиях среди рабочих, занятых на производстве триазинов, а также в 3-х эпидемиологических исследованиях, проведенных среди фермеров США, были получены результаты, признанные экспертами МАИР неадекватными с позиций оценки канцерогенной опасности атразина для человека (причины: невозможность выделить эффект от действия только атразина от эффекта других гербицидов, применявшихся фермерами; малое число наблюдений и т.п.).
В экспериментах на животных учащение появления опухолей молочной железы при пероральном поступлении атразина (фиброаденома, аденокарцинома) наблюдалось лишь у самок крыс Sprague-Dawley. У овариоэктомированных крыс этой же линии, а также у крыс линии Fisher 344 и мышей СD-1 увеличения количества опухолей молочных желез не отмечалось. Ни в одном из экспериментов не отмечалось увеличение количества опухолей других локализаций.
Эксперты пришли к выводу, что существуют строгие доказательства того, что механизм канцерогенеза, обусловливающий увеличение количества опухолей молочной железы у самок Sprague-Dawley, не имеет отношения к человеку.
Принимая во внимание неадекватный характер доказательств канцерогенности атразина для человека, полученных в эпидемиологических исследованиях, достаточные доказательства его канцерогенности для экспериментальных животных, полученные в эксперименте только на самках крыс Sprague-Dawley, имеющих значительные отличия в гормональном статусе от других линий животных, а также убедительные свидетельства того, что механизмы канцерогенеза, определяющие возникновение опухолей у животных, не имеют отношения к человеку, эксперты МАИР пришли к выводу о целесообразностиперевода атразина из группы 2В в группу 3.
Гексахлорэтан
Приведены результаты одного когортного эпидемиологического исследования, проведенного в Швеции среди рабочих, занятых плавлением и литьем алюминия. Показана несущественная связь между экспозицией к гексахлорэтану и частотой опухолей (аноректальных, печени, легких и злокачественных лимфом). Гексахлорэтан был одним из тех соединений, которые могли действовать на работающих.
Результаты изучения канцерогенных свойств на экспериментальных животных были следующими: при пероральном поступлении у мышей обоего пола возникал гепатоцеллюлярный рак (данные 1979 г.), а у самцов крыс Fisher 344/N (новые данные) увеличивалась частота тубулярных аденом и карцином почек. Ранее у крыс было отмечено минимальное увеличение тубулярных опухолей почек, редко обнаруживаемых в контроле.
Не обнаружено убедительных данных мутагенной активности гексахлорэтана.
Считая неадекватными доказательства канцерогенной опасности в эпидемиологических исследованиях и достаточными – доказательства канцерогенности в экспериментах на животных, эксперты МАИР отнесли гексахлорэтан к группе 2В, т.е. возможных канцерогенов для человека.
Сахарин и его соли
Очень внимательно отнеслись эксперты к оценке возможного канцерогенного риска для человека, связанного с употреблением сахарина и его солей (один только список проанализированных библиографических источников занимает 17,5 с). И это не удивительно, учитывая масштаб их применения: в одном только 1995 г. в мире было использовано около 28000 тонн этих соединений (в 1995 г. сахарин производили в 20-ти, кальция сахарин – в 5-ти и натрия сахарин – в 22-х странах). Сахарин и его соли применяются как подсластители в различных напитках, сладостях и т.д. В среднем, суточное потребление сахарина и его солей не превышает 1 мг/кг.
Экспертами проанализированы 17 эпидемиологических исследований, проведенных по методу «случай-контроль», большинство из которых было опубликовано в период с 1975 по 1985 гг. Во всех них изучалась только связь между употреблением искусственных подсластителей и опухолями мочевого пузыря и нижней части мочевыводящего тракта. Исследования значительно различались характером информации об источниках и природе подсластителей («диетический напиток», «сахарин», «искусственный подсластитель» и т.п.). В 8-ми рассмотренных исследованиях группу контроля составляли пациенты госпиталей, что увеличивало ненадежность оценки репрезентативности данных о потреблении искусственных подсластителей в сравнении с общей популяцией населения. Результаты популяционных исследований также должны оцениваться осторожно, учитывая значительное число лиц, не ответивших на запрос.
Статистически значимый относительный риск (порядка 1,6) для связи между потреблением сахарина и его солей с раком мочевого пузыря, а также зависимости «доза-ответ» был обнаружен только для мужчин в раннем исследовании, проведенном в Канаде. В последующих популяционных исследованиях, проведенных в США и включавших несколько тысяч человек, подобная связь не была подтверждена.
В итоге результаты проанализированных онкоэпидемиологических работ были признаны экспертами неадекватными для оценки канцерогенной опасности использования сахарина.
В эксперименте на животных не были обнаружены канцерогенные свойства у сахарина (кислая форма) и кальция сахарина.
Натрия сахарин (при пероральном пути поступления) изучался во многих экспериментах на крысах и мышах, а также в нескольких – на хомячках, морских свинках и обезьянах. Он вызвал образование опухолей мочевого пузыря у крыс в 4-х исследованиях, проводившихся на двух поколениях животных, а также в одной работе – на крысах-самцах, которым введение было начато с рождения, и в другой – с началом воздействия в возрасте 1 месяц. Вместе с тем, канцерогенность натрия сахарина для мочевого пузыря не была обнаружена в нескольких исследованиях на крысах и мышах обоего пола (одно поколение). В экспериментах на хомячках и морских свинках он также не обнаружил канцерогенных свойств, однако эти исследования были признаны неадекватными. Наконец, в длительном (до 23 лет) исследовании на обезьянах нескольких видов пероральное поступление натрия сахарина (25 мг/кг), начатое вскоре .после рождения, также не привело к возникновению опухолей мочевого пузыря.
Таким образом, органом, поражаемым натрием сахарина, является только мочевой пузырь и только у крыс, экспонированных в период, включающий пре- и/или постнатальный период, когда экспозиция начинается в возрасте до 1 мес.
Был обнаружен ускоряющий опухолеобразование эффект натрия сахарина в экспериментах с известными канцерогенами-индукторами опухолей мочевого пузыря (К-[4-(5-нитро-2-фурил)-2-тиазолин] формамид и др.).
Сахарин (кислая форма) не вызвал опухолей у мышей обоего пола, а также в одном исследовании – у крыс-самцов и одном – у крыс-самок.
Дополнительные данные. Нитрата сахарин усиливает пролиферацию клеток уротелия у крыс, прежде всего – у самцов, вызывая гиперплазию. Сахарин (кислая форма) не вызывает подобного эффекта. Нитрата сахарин в дозах, усиливающих пролиферацию клеток у крыс, не вызывает аналогичных изменений у животных других видов, включая мышей, хомячков и морских свинок. Гиперплазия не наблюдалась также у приматов, правда, в этом случае дозы были меньшими, чем использовались в экспериментах на перечисленных видах животных.
Цитотоксичность после получения больших доз нитрата сахарина или других его солей явилась результатом образования в моче крыс осадка, содержащего фосфат кальция. Сочетание факторов, характерных для состава мочи крыс, является критическим для образования осадка (рН-6,5 и больше, высокая концентрация фосфата калия и белка и др.) Подобная комбинация критических факторов обнаруживается только у крыс и совпадает с видоспецифичной пролиферацией уротелия и опухолевым эффектом.
Результаты тестов на генотоксичность не подтверждают существование механизма индукции опухолей из клеток уротелия в результате прямого взаимодействия нитрата сахарина с ДНК.
Основываясь на анализе всех материалов, эксперты пришли к выводу, что:
1) существуют неадекватные доказательства канцерогенности для человека солей сахарина;
2)доказательств канцерогенности для животных нитрата сахарина достаточно;
3) доказательство канцерогенности для животных сахарина (кислая форма) и кальция сахарина является неадекватным.
Учитывая эту оценку, а, также принимая во внимание, что механизм формирования опухолей мочевого пузыря у крыс отличен от человека, сахарин и его соли были переведены из группы 2В в группу 3.