Рак яичников: репродуктивные и профессиональные факторы риска

Здоровье женщин, неотъемлемой частью которого является репродуктивное здоровье, влияет на воспроизводство населения, т.е. на демографическую ситуацию в государстве, и здоровье потомства. Вот почему важно знать о факторах, которые могут негативно воздействовать на него и влияние которых можно было бы уменьшить или предотвратить. Крайне опасным проявлением нарушения репродуктивного здоровья являются злокачественные новообразования. Рак яичников (РЯ) – распространенное и наиболее агрессивное злокачественное новообразование женской репродуктивной системы. Репродуктивные факторы играют ведущую роль в их возникновении. Вместе с тем, эпидемиологические исследования выявили влияние производственной деятельности на риск возникновения этих опухолей.

Немного статистики

Ежегодно в мире выявляется приблизительно 205 000 случаев этого заболевания. В России РЯ составляет 4,2% в структуре онкологической заболеваемости женщин при показателе 17,05 на 100000 женского населения. Средний возраст заболевших 59,1 лет. Заболеваемость растет с возрастом, и наиболее высокие ее показатели отмечаются в 60-64 года (35,61 на 100000) (2021 г.) [1].

Факторы риска

Пожилой возраст является основным фактором риска развития РЯ, что во многом отражает повреждения клеточной ДНК, накапливают с течением времени. Они могут возникнуть в результате биологических процессов или воздействия других факторов риска.

Наследственность

Как показали эпидемиологические исследования, риск РЯ в 2,7–3,5 раза выше у женщин, мать или сестра которых болеют/болели РЯ, по сравнению с женщинами, у которых такие случаи отсутствуют в семейной истории. Риск выше, если у родственницы РЯ был диагностирован в более молодом возрасте. Наследственные заболевания составляют 5-15% случаев этих опухолей, в большинстве своем связанных с носительством генов BRCA1 и BRCA2. Риск РЯ на 65% выше у женщин с мутацией BRCA1 и на 35% выше у женщин с мутацией BRCA2 по сравнению с женщинами без носительства этих генов. Существуют семейные наследственные заболевания, которые повышают риск РЯ. Так, около 7% женщин с синдромом Линча заболевают РЯ к 70 годам, а около 21% женщин с синдромом Пейтца-Егерса заболевают им в возрасте 15-64 лет. Отмечено влияние диабета на риск РЯ: риск у женщин с диабетом 2 типа повышен на 24% по сравнению с теми, кто им не страдает, и на 17-83% — с диабетом 1 типа по сравнению со здоровыми женщинами [2].

Гормональный статус и репродуктивное поведение

Риск РЯ связан с факторами, влияющими на количество овуляций (и перерывов между ними) в течение жизни и/или уровнем половых гормонов (эстрогена, прогестерона и андрогенов). Овуляция вызывает структурные изменения в яичниках, которые могут стимулировать развитие рака, а гормональные факторы могут усугублять это или иметь свои собственные независимые эффекты. В большинстве исследований показано, что каждые роды снижают риск на 15-20%.  Грудное вскармливание, по-видимому, является защитным средством. Риск РЯ на 24-30% ниже у женщин, которые когда-либо кормили грудью, по сравнению с теми, кто никогда этого не делал; риск снижается еще больше с увеличением продолжительности грудного вскармливания [3]. Грудное вскармливание является профилактическим, модифицируемым фактором РЯ и для носительниц BRCA1 и BRCA 2.  Оно в значительной степени предотвращало риск РЯ у женщин с мутацией BRCA1, однако для снижения его у носительниц мутации BRCA2 требуется период грудного вскармливания в течение 1 года или более. Грудное вскармливание и рождение большего количества детей могут оказывать усиливающий эффект на снижение риска, в то время как возраст наступления менструаций и менопаузы менее значимы для прогноза риска РЯ [4].

Вес и рост тела

На риск РЯ существенно влияет повышенный вес тела и ожирение: он на 8% выше при увеличении индекса массы тела (ИМТ) на 5 единиц, но повышен только у женщин, чей ИМТ составляет 28 и больше единиц. Повышает риск высокий рост: при увеличении роста на 10 см риск повышается на 16% [5].

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

В настоящее время широко практикуется у женщин в менопаузе ЗГТ. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что риск РЯ на 37% выше у нынешних или недавних ее получателей по сравнению с теми, кто ее никогда не применял [6].

Оральные контрацептивы (ОК)

Употребление ОК рассматривается как защитное. Риск РЯ на 25-28% ниже у женщин, которые когда-либо использовали ОК, по сравнению с женщинами, которые никогда их не употребляли. Он снижается с длительностью использования ОК и более чем вдвое ниже при сроке употребления свыше 10 лет. У женщин, употреблявших когда-либо ОК, риск РЯ остается сниженным в течение как минимум 30 лет после последнего их использования, хотя защита может со временем ослабевать [7,8].

Следует заметить, что влияние ОК на риск рака различных органов репродуктивной сферы неоднозначно. Так, использование когда-либо ОК связано с повышенным на 24% риском рака молочной железы. Согласованные результаты получены при раздельном анализе носительниц генов BRCA1 и BRCA2. Повышенный риск рака молочной железы наблюдался только у длительных (>5 лет) пользователей ОК, тогда как снижение риска РЯ наблюдалось независимо от продолжительности применения ОК. Таким образом, использование ОК в качестве химиопрофилактики РЯ должно быть осторожным у женщин с мутацией генов BRCA [9].

Присыпки с тальком

Тальк — это листовой водный силикат магния, используемый в косметических порошках, керамике, красках, резине и многих других продуктах. Интерес представляют данные о влиянии использования присыпки с тальком на риск РЯ. Было показано, что он на 24-35% выше у женщин, которые когда-либо практиковали нанесение присыпки на область промежности или гениталий, по сравнению с теми, кто этого не делал. При этом на риск не влияло нанесение талька на другие части тела [10]. Повышение риска могло быть связано с гигиеническими присыпками, которые изготовлялись до 1970-х годов на основе минерального талька, содержащего следы асбеста. Недавний анализ 40 исследований, в которых оценивалось воздействие талька на риск развития рака женской репродуктивной системы (яичника, матки и шейки матки), позволил обосновать убедительные доказательства отсутствия связи между нанесением талька на область промежности и риском РЯ при уровнях воздействия, значимых для человека. Кроме того, существуют убедительные доказательства отсутствия связи между его применением в гигиенических целях и раком эндометрия, и недостаточно доказательств для определения наличия причинной связи между таким применением и раком шейки матки на основе малого объема литературы или ее отсутствия [11].

Курение

Важным фактором риска является курение. Его влияние на риск РЯ в значительной степени зависит от морфологического типа РЯ. В зависимости от него диапазон повышения риска у курильщиц по сравнению с никогда не курившими женщинами составляет от 6 до 79% [12].

Социальные и профессиональные факторы

Установленные факторы риска развития РЯ, связанные с репродуктивной функцией и описанные выше, нелегко изменить, поэтому первичная профилактика их воздействия ограничена. Исследования мигрантов показали, что показатели заболеваемости и смертности от РЯ среди них со временем приближаются к тем, которые распространены в принимающей стране. Это позволяет предположить, что факторы другой природы, в том числе социальной, также могут играть роль в канцерогенезе яичников.

На основании анализа данных Всемирного банка рака в 2018 году (GLOBOCAN 2018) выявлена прямая и значимая корреляция между заболеваемостью и смертностью от РЯ и индексом человеческого развития, т.е. валовым национальным доходом на душу населения, средней продолжительностью обучения, ожидаемой продолжительностью жизни при рождении и ожидаемой продолжительностью обучения (P <0,0001), что может говорить о влиянии социальных условий на риск развития этих опухолей [13].

Низкая социальная интеграция и развод/вдовство являются хроническими психосоциальными стрессорами, которые могут повлиять на здоровье. 20-летний период наблюдения (1992-2012 гг) 72 206 американских медсестер показал более высокий риск РЯ среди социально изолированных и овдовевших женщин, у которых стрессовые факторы возникли за десять лет до постановки диагноза или сохранялись в последующем. Нередко они сопровождались наличием психосоматических расстройств [14]. В масштабном исследовании норвежских медсестер (N=43 316) у них также выявлен статистически значимый повышенный на 14% риск РЯ [15].

Роль женщин в обществе радикально изменилась за последнее столетие, примером чего является увеличение доли женщин в промышленности, следствием которого стало расширение масштабов производственного воздействия на них потенциальных канцерогенов. Показано, что в условиях роста промышленного производства, в т.ч. увеличения числа женщин, работающих во вредных условиях труда, возросло количество нарушений женской репродуктивной функции, связанных с профессией, воздействием профессиональных вредностей. Нарушения менструального цикла и овариальной функции яичников зафиксированы у работниц производства капронового волокна, при изготовлении изделий из хлоропренового каучука, на нефтеперерабатывающих заводах, при контакте с трихлорэтиленом, гербицидами, органическими растворителями и др. (Таблица 1) [161.

Нарушения репродуктивной функции в конечном итоге могут реализоваться в повышении риска РЯ. В шведском общенациональном исследовании, включавшем 1 670 517 женщин, при прослеживании с 1971 по 1989 год среди них был выявлен 9 591 случай РЯ. Повышенная заболеваемость РЯ отмечена у работниц химчистки, телеграфисток и телефонисток, а также занятых на бумажной упаковке, графических и полиграфических работах. В качестве специфических причинных агентов предполагаются органические пыли, ароматические амины, алифатические и ароматические углеводороды [17].

Наряду с занятостью в профессиях с возможной химической экспозицией повышенный риск РЯ обнаружен у женщин, чья работа не связана с действием этого фактора, но влияет на образ жизни (сидячая работа), репродуктивное поведение (малое число родов) или психоэмоциональный статус (постоянное психоэмоциональное напряжение), которые прямо или косвенно отражаются на состоянии репродуктивной системы. Так, в канадском исследовании случай-контроль повышенный в 1,77-3,11 раза риск РЯ выявлен в нескольких группах преподавательских профессий. Значительное превышение также наблюдалось у бухгалтеров (в 2,80 раза), а также женщин, занятых в сфере услуг (розничная торговля, услуги здравоохранения) [18].

В еще одном недавнем канадском исследовании, проведенном в Монреале, были собраны истории профессиональной занятости за всю жизнь у 491 женщины с РЯ и 897 контрольных. Оценивалось влияние 29 наиболее распространенных профессиональных факторов на риск развития РЯ. Статистически значимый повышенный риск наблюдался при работе более 10 лет в качестве бухгалтеров (в 2,05 раза), парикмахеров, косметологов и смежных работников (в 3,22 раза). Повышенный, но не достигающий статистической значимости риск, выявлен у швей и вышивальщиц (в 1,85 раза), продавцов, продавщиц и демонстраторов (1,45 раза); работниц строительной отрасли (в среднем в 2,79 раза). Связь повышенного риска при высоком суммарном воздействии в течение всего производственного стажа по сравнению с отсутствием такового выявлен с 18 агентами: косметическим тальком, аммиаком, перекисью водорода, синтетическими волокнами, полиэфирными волокнами, органическими красителями и пигментами, целлюлозой, формальдегидом, горючими газами, алифатическими спиртами, этанолом, изопропанолом, фторуглеродом, алифатическими и полициклическими ароматическими углеводородами из нефти и отбеливателей. Женщины, работающие в парикмахерских профессиях, подвергаются воздействию сотен химических веществ в высоких концентрациях, включая краски для волос, шампуни, кондиционеры, средства для укладки волос и косметические средства, содержащие различные вредные соединения, включая канцерогены, в том числе 12 из 18 включенных в данное исследование [19].

Широкий спектр факторов различной природы, влияющих на репродуктивную функцию женщин, требует дифференцированного подхода к профилактике их воздействия. В отношении вредных химических соединений существуют методы технического и технологического характера и санитарного контроля, ограничивающие их воздействие на женщин. Профилактика воздействия социальных факторов и производственных условий, влияющих на образ жизни и репродуктивные установки женщин, значительно сложнее и требует разработки подходов, включающих улучшение социально-экономического положения целевых групп женщин и психоэмоционального климата отдельных профессий, что предполагает включение этих аспектов в государственную политику охраны здоровья женщин.

Литература

1. Злокачественные новообразования в России в 2021 гг. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Сиаринского, А.О. Шахзадовой . М. 2022.
2. Zayyan M.S. Tumor Progression and Metastasis Chapter Risk F actors for Ovarian Cancer DOI: http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.86712.
3. Sung H.K, Ma S.H, Choi J.Y., et al. The Effect of Breastfeeding Duration and Parity on the Risk of Epithelial Ovarian Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis(link is external). J Prev Med Public Health. 2016 Nov;49(6):349-366.
4. Eoh K.J.,  Park F.Y. ,  Jung Y. et al. The preventive effect of breastfeeding against ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: A systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol. 2021 Oct;163(1):142-147.
5. Aune D., Navarro Rosenblatt D.A., Chan D.S., et al. Anthropometric factors and ovarian cancer risk: A systematic review and nonlinear dose-response meta-analysis of prospective studies(link is external)]. Int J Cancer. 2015 Apr 15;136(8):1888-98.
6. Collaborative Group On Epidemiological Studies Of Ovarian Cancer, Beral V, Gaitskell K, et al. Menopausal hormone use and ovarian cancer risk: individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies(link is external). Lancet. 2015 May 9; 385(9980): 1835–1842.
7. Havrilesky L.J., Gierisch J.M., Moorman P.G., et al. Oral contraceptive use for the primary prevention of ovarian cancer(link is external). Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2013;(212):1-514.
8. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer, Beral V, Doll R, Hermon C, et al. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls(link is external). Lancet 2008;371(9609):303-14.
9. Park J., Huang D., Chang Y.J., et al. Oral contraceptives and risk of breast cancer and ovarian cancer in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation: a meta-analysis of observational studies. Carcinogenesis. 2022 Apr 25;43(3):231-242.
10. Terry K.L., Karageorgi S., Shvetsov Y.B., et al. Genital powder use and risk of ovarian cancer: a pooled analysis of 8,525 cases and 9,859 controls (link is external). Cancer Rev Pres (Phila) 2013;6(8):811-21
11. Lynch H.N., Lauer D.J., Leleck O.M., et al. Systematic review of the association between talc and female reproductive tract cancers. Front Toxicol. 2023 Aug 7;5:1157761.
12.  Brinton L., Marchbanks P., Negri E., et al. Ovarian cancer and smoking: individual participant meta-analysis including 28,114 women with ovarian cancer from 51 epidemiological studies(link is external). Lancet Oncol 2012;13(9):946-56.
13. Khazaei Z., Namayandeh S.N., Beiranvand R., et al.  Worldwide incidence and mortality of ovarian cancer and Human Development Index (HDI): GLOBOCAN sources and methods 2018. J Prev Med Hyg. 2021 Apr 29;62(1):E174-E184.
14. Trudel-Fitzgerald C., Poole E.M., Sood A.K., Tworoger S.S. Social Integration, Marital Status, and Ovarian Cancer Risk: A 20-Year Prospective Cohort Study. Psychosomatic Medicine 2019. 81(9): 833-840.
15. Lie J-A.S., Andersen A., Kjaerheim K.. Cancer risk among 43000 Norwegian nurses. Scand J Work Environ Health. 2007 Feb;33(1):66-73.
16. Бабанов С.А., Агаркова И.А., Липатов И.С., Тезиков Ю.В. Профессиональные поражения репродуктивной системы Гинекология1699622 июля 2013 https://www.rmj.ru/articles/ginekologiya/Professionalynye_poragheniya_reproduktivnoy_sistemy
17. Shields T., Gridley G.,  Moradi T.  Occupational exposures and the risk of ovarian cancer in Sweden. Am J Ind Med. 2002 Sep;42(3):200-13. Cancer Causes Control. 2014 Jul;25(7):829-41.
18. Le N.D., Leung A., Brooks-Wilson A., et al.Occupational exposure and ovarian cancer risk. Cancer Causes Control.. 2014 Jul;25(7):829-41
19. Leung L., Lavoué J., Siemiatycki J., et al. Occupational environment and ovarian cancer risk. Occup Environ Med 2023;80:489–497.

Материал подготовлен д.б.н. Л.Г. Соленовой
НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина МЗ России