С возрастом риск заболеть раком увеличивается, о чем свидетельствует резкий рост онкологической заболеваемости в старших возрастных группах. Как связаны эти два процесса и можно ли повлиять на биологический возраст человека, отодвигая онкологический риск как можно дальше и даже за пределы человеческой жизни?
В России в 2021 г. показатель онкологической заболеваемости на 100 тыс. населения составил 397,9. За 10-летний период он вырос на 12,1%, что в значительной мере определено неблагоприятным направлением демографических процессов в популяции, обусловившим «постарение» населения. Наиболее высокая заболеваемость традиционно отмечается в ряде административных территорий страны, среди населения которых велик удельный вес старших возрастных групп. Статистические данные неумолимо свидетельствуют о нарастании онкологической заболеваемости с возрастом. В 2021 г. риск развития злокачественного новообразования у лиц в возрасте 0-59 лет составил 8,6%, 0-69 лет − 17,9%. Максимальный уровень онкологической заболеваемости отмечается в возрастной группе 70-74 года (1488,4 на 100 тыс. населения соответствующего возраста) [1].
Старение — это почти универсальный биологический процесс, характеризующийся у многоклеточных организмов нарастающей утратой функций клеток и обновления тканей из-за сложных, разнообразных и динамических механизмов, на которые влияют несколько генетических, экологических и случайных факторов. Этот общебиологический процесс предотвратить невозможно, но можно ли повлиять на него, отодвигая биологический возраст, а вместе с ним и повышение онкологического риска? Насколько такая возможность реальна для обычного человека, разумно относящегося к своему здоровью? Несомненно, она должна опираться на знание механизмов, связывающих старение и рак. Молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе высокой частоты онкологической патологии у пожилых людей, детально рассмотрены в статье профессора Е.Н.Имянитова [2], которые в популярном изложении сводятся к изложенным ниже положениям.
Молекулярно-генетические механизмы старения
Рак как типичная возрастная патология
В концепции ассоциации онкологической заболеваемости с пожилым возрастом условно выделяют 2 группы гипотез. В первой из них в качестве первопричины рака рассматривается накопление на протяжении жизни организма мутаций в клетках — различных повреждений генетического аппарата, которые могут возникать как спонтанно, так и под воздействием канцерогенов. Причиной образования опухоли является появление значимой в онкологическом отношении мутации (мутаций) в какой-либо клетке, которая приводит путем деления к образованию группы измененных клеток (трансформированного клона). Вероятность такого события неуклонно увеличивается на протяжении всей жизни организма, поэтому частота опухолей у пожилых людей заметно выше, чем у молодых. Когда накоплению мутаций способствует воздействие канцерогенов окружающей среды (например, табачного дыма) или эндогенных факторов (например, свободных радикалов), заболевание может проявляться и в относительно раннем возрасте.
Другая группа гипотез в качестве ключевых событий рассматривает возрастные нарушения в организме, способствующие прогрессии опухолевого клона, в частности, снижение защитных функций иммунной системы или гормонально-метаболические сдвиги. По современным представлениям, главная роль отводится именно накоплению генетических повреждений в клетке, а иммунологические, гормональные и метаболические нарушения чаще всего рассматриваются в качестве вспомогательных факторов.
Рак как результат накопления мутаций
К настоящему времени убедительно показано, что опухолевые клоны возникают вследствие геномных нарушений, которые затрагивают несколько классов генов, из которых наиболее известной категорией являются онкогены. Онкогены — это гены, в норме оказывающие позитивное влияние на процессы клеточной пролиферации (деления) и/или подавляют программируемую клеточную гибель (апоптоз). Следующий класс онкоассоциированных генов — антионкогены (гены- супрессоры), функционально противоположные онкогенам. В норме они осуществляют негативный контроль клеточного деления и/или способствуют апоптозу. В опухолях наблюдается их инактивация. По современным представлениям причиной возникновения большинства опухолей считается сочетание мутаций в онкогенах и генах-супрессорах.
Почему рак чаще возникает в пожилом возрасте?
По существующим на сегодняшний день представлениям, клетки, несущие одну «раковую» мутацию, возникают достаточно часто. Однако в связи с недостаточностью единичного молекулярного события для злокачественного перерождения подобные мутированные клоны практически не обладают селективным преимуществом, или обладают им в небольшой степени. Тенденция к автономному росту наблюдается лишь при «наслоении» последующих значимых для возникновения опухоли мутаций. Для возникновения большинства опухолей необходимо время. Чем дольше живёт человек, тем больше шансов на накопление критического набора мутаций в каком-либо клеточном клоне. По-видимому, эволюция создала механизмы, которые замедляют скорость появления мутаций до той степени, чтобы рак не возникал в репродуктивном и/или «активном» возрасте. Однако причиной наблюдающегося в этом столетии резкого увеличения продолжительности жизни являются не эволюционные усовершенствования, а достижения цивилизации. Резерв заложенных природой отработанных противораковых механизмов оказался относительно ограниченным, и, безусловно, недостаточным для предотвращения появления опухолей в пожилом возрасте.
Исключение из правил: рак у молодых
Хотя большинство случаев онкологических заболеваний приходится на пожилой возраст, но опухоли наблюдаются и в молодом возрасте. Самая изученная категория «молодых» раков — «наследственные опухолевые синдромы». Причиной возникновения семейного рака служит зародышевая мутация в генах. Существенно, что поражённые индивидуумы остаются абсолютно здоровыми на протяжении длительного периода времени, так как возникновение опухоли не может быть вызвано присутствием единичной мутации. Однако «дорога к раку» при подобной ситуации сокращается. Иногда возникновение опухолей у молодых вызвано чрезмерной экспозицией к канцерогенам. Например, люди, начавшие курить в детском возрасте, зачастую заболевают раком лёгких до 40 лет. Причины необычно раннего развития неоплазм могут быть также обусловлены иммунодефицитом, особенно в случае опухолей соединительных тканей. Различные перестройки организма, связанные, например, с его бурным ростом в детском возрасте, либо с климактерическими изменениями, также сопряжены с увеличением риска отдельных опухолей.
Таким образом, достижения молекулярной онкологии оказали существенное влияние на дискуссии о взаимоотношениях возраста и рака. По сегодняшним представлениям, ведущее место в канцерогенезе отводится возрастному накоплению соматических мутаций. Другие факторы декомпенсации стареющего организма, такие как иммунодепрессия или гормонально-метаболические нарушения, безусловно играют определённую, но, по-видимому, вспомогательную, роль.
Старение: от воспаления к раку
Отличительной чертой старения является воспаление, которое представляет собой хронический системный воспалительный процесс низкой степени тяжести. Воспаление также является характерной чертой рака и признано, что оно влияет на все стадии рака, от перерождения клетки до метастазирования. Таким образом, оно способно связать процесс старения с развитием рака. Молекулярный и клеточный путь, участвующий в возрастном хроническом воспалении, потенциальные факторы, которые его запускают, и их связь с развитием рака рассмотрены итальянскими авторами и в кратком изложении представлены ниже [3].
Иммуностарение
Иммуностарение — это сложный процесс, включающий множественные реорганизационные и регулируемые в процессе развития изменения, а не простое однонаправленное снижение полной иммунной функции. Оно характеризуется истощением иммунной системы, вызванным ее непрерывной стимуляцией и вялотекущим системным воспалением, что предрасполагает к сопутствующим заболеваниям и появлению признаков, обычно наблюдаемых при естественном старении. Некоторые иммунологические параметры обычно заметно снижаются у пожилых людей, и, наоборот, хорошее функционирование тесно коррелирует с состоянием здоровья. В то время как врожденный иммунитет относительно хорошо сохраняется у пожилых людей, приобретенный иммунитет более восприимчив из-за функционального снижения, связанного с течением времени, и антигенной нагрузки, воздействию которой человек подвергался в течение жизни. Иммунная система человека весьма эффективна в борьбе с острыми инфекциями у молодых людей, но не особенно эффективна в реагировании на хронические раздражители, особенно когда они возникают в позднем возрасте. Это приводит к усилению продукции медиаторов воспаления, связанному с наличием хронических инфекций.
Клеточное старение
Старение клетки — это ее неспособность к пролиферации (дальнейшему делению) и восстановлению повреждений ДНК при сохранении метаболической активности. С возрастом по мере увеличения в тканях популяции старых (сенесцентных) клеток функциональная способность этих тканей снижается и начинает формироваться фенотип старения (снижение пролиферативного потенциала ткани и вследствие этого нарушение регенерации, истощение пула стволовых клеток), который приводит к дегенеративным нарушениям.
Клеточное старение характеризуется состоянием постоянной остановки клеточного цикла из-за воздействия стрессовых раздражителей, таких как эрозия теломер (концевых участков хромосом), активация онкогенов, действие активных форм кислорода (АФК), химических веществ и др. Стареющие клетки, несмотря на остановку их роста, активны и создают специфические перекрестные помехи со своим микроокружением, вызываемые синтезом большого количества секреторных белков, что считается ключевым процессом для нынешнего понимания связи между клеточным старением, воспалением и развитием рака.
Клеточные отходы вызывают воспаление
Старение связано с прогрессирующим накоплением поврежденных макромолекул и клеток (саморазрушений) из-за увеличения производства и/или недостаточного удаления. Эти отходы (клеточный мусор) образуются в результате клеточных и метаболических процессов и высвобождаются в результате повреждения клеток/органелл, имитируя бактериальные продукты и активируя врожденный иммунитет. По мере накопления мусора врожденный иммунный ответ становится хроническим и неадаптивным, что приводит к воспалению. Клеточный мусор препятствует нормальному функционированию клеток и является основной причиной старения и многочисленных заболеваний (включая сердечно-сосудистые, онкологию, диабет, нейродегенеративные и др.).
Микробиота кишечника и дисбактериоз
Микробиота кишечника представляет собой наибольшее количество и концентрацию микробов в организме человека. Она принимает участие во многих физиологических и патологических процессах. Старение связано с изменениями в микробном составе микробиоты кишечника, которое также неразрывно связано с устойчивыми возрастными изменениями в желудочно-кишечном тракте (например, снижение перистальтики кишечника, ухудшение состояния зубов, изменение характеристик слюны). Важно отметить, что изменение микробиоты кишечника у пожилых людей может способствовать возникновению дисбактериоза и преобладанию патогенных видов в микробном составе кишечника, ведущее к воспалению. Таким образом, связь между дисбактериозом кишечника и раком не ограничивается прямой патогенной ролью, которую оказывают специфические бактерии на кишечный эпителий, но также связана с общим нарушением этой экосистемы, которое имеет системные последствия через воспалительные пути. Стареющая микробиота кишечника все чаще признается ведущим игроком в процессе старения, являясь источником системного хронического воспаления.
Ожирение, питание и метавоспаление
Эпидемиологические данные свидетельствуют о значительной связи между повышенным индексом массы тела и некоторыми видами рака, такими как рак поджелудочной железы, предстательной железы, толстой кишки, молочной железы в постменопаузе и многие другие. Хотя молекулярные связи между ожирением и раком еще полностью не выяснены, в настоящее время широко признано, что ожирение само по себе является причиной хронического воспалительного состояния. Воспаление, вызванное ожирением, можно охарактеризовать как метавоспаление: хроническое воспалительное состояние низкой степени тяжести, организованное метаболическими клетками в ответ на избыток питательных веществ и энергии. Оно вызывает стрессовую активацию, которая, в свою очередь, запускает воспалительные внутриклеточные сигнальные пути.
Возможно ли замедление старения?
Многочисленные данные указывает на то, что как количественные, так и качественные характеристики питания оказывают глубокое влияние на развитие провоспалительной канцерогенной среды. Помимо неоспоримых связей между перееданием, ожирением, воспалением и повышенным риском развития рака, эпидемиологические исследования связывают рак с дисбалансом в составе пищевых продуктов. Представляется реальным попытаться изменить диету или разработать пищевые добавки для содействия долгосрочного и системного влияния на процесс хронического воспаления низкой степени тяжести (в форме воспаления и метавоспаления) в профилактике и лечении рака и, в целом, улучшении здоровья пожилого населения. Диета западного типа с высоким содержанием красного мяса, молочных продуктов с высоким содержанием жиров, рафинированных зерновых и простых углеводов связана с более высоким уровнем воспаления, а средиземноморская диета и, в целом, диеты с высоким содержанием фруктов и овощей, напротив, связаны с более низким его уровнем. Некоторые исследования также связали определенные питательные вещества с разным уровнем маркеров воспаления. «Диетический воспалительный индекс» взвешивает каждый основной макронутриент и несколько микроэлементов на основе их общего провоспалительного действия, измеряемого, например, путем оценки C-реактивного белка в сыворотке. Этот показатель достоверно коррелирует с риском развития постменопаузального рака молочной железы, колоректального рака, рака легких у курящих, неходжкинской лимфомы, рака мочевого пузыря и носоглотки [4].
Как уже отмечалось, накопленные повреждения в ДНК в течение жизни — один из базовых признаков старения. Генетические повреждения могут затрагивать важные биохимические пути в клетке и нарушать их работу. В поддержании геномной стабильности рацион играет более существенную роль, чем считалось ранее. Витамины группы B (B3, B9, В12), цинк и магний необходимы для нормального синтеза ДНК, коррекции ошибок, поэтому даже незначительный недостаток этих веществ в организме сказывается на геномной стабильности и приводит к повышению уровня спонтанных хромосомных повреждений. Употребление этих витаминов особенно важно при дефектах в их абсорбции/метаболизме, которые обычно наблюдаются в пожилом возрасте. Поэтому после пятидесяти лет рекомендовано употреблять пищу с повышенным содержанием B12 и B9. Людям, соблюдающим веганскую диету, также необходимы специальные витаминные добавки, так как B12 содержится только в продуктах животного происхождения. Для предотвращения повреждений и поддержания нормальной длины теломер необходимы витамины B3 и B9. С длиной теломер положительно коррелирует употребление омега-3-полиненасыщенных жирных кислот.
На сегодняшний день наиболее зарекомендовавшими себя типами питания являются средиземноморская и окинавская диеты. Общие составляющие данных диет таковы: высокое потребление цельных зерновых, бобовых, рыбы и морепродуктов, фруктов и овощей; умеренное потребление молочных продуктов (в основном, сыр и йогурт) и вина; низкое потребление красного мяса, мяса птицы и сладостей (рис.1). Множество исследований подтвердило взаимосвязь между соблюдением средиземноморской диеты и долголетием, а также сниженным риском развития различных патологий, включая рак. Что касается жителей острова Окинавы, то они отличаются самой высокой продолжительностью жизни [5].
Описанные механизмы иллюстрируют связь старения с созданием в организме условий для развития рака. Закономерно, что наблюдается идентичность факторов, представленных на Рис.1, замедляющих старение или продлевающих жизнь, и факторов, значимых в профилактике рака. Наверное, это и есть ответ на вопрос, можно ли повлиять на связь «старение и рак» и замедлить старение. В то же время ученые активно ищут эффективные способы воздействия на этот процесс. К их числу, по-видимому, можно отнести средства, устраняющие дисбактериоз и способствующие нормализации микробиоты в кишечнике. Это пробиотики и пребиотики, находящие все большее применение не только в профилактике, но и лечении рака.
Рисунок 1. Средиземноморская диета. Крупы, бобовые, овощи, оливковое масло и морепродукты — главные составляющие средиземноморского рациона. Не менее важным является активный образ жизни, общение с друзьями [5].
Как показано выше, одним из важных признаков старения является накопление в организме стареющих (сенесцентных) клеток, усиливающих хроническое воспаление и провоцирующих развитие множества заболеваний: диабета, ожирения, инсульта, остеоартроза и рака. Поэтому так актуален поиск веществ, способных его замедлить, — сенолитиков (от латинского senesco – стареть и lysis– уничтожение). Их назначение — «очистить» организм от стареющих клеток за счет активации физиологического апоптоза и таким образом удаления токсичных клеток из организма без вреда для здоровых, функционирующих. Наибольший интерес представляют натуральные сенолитики, доступные населению в повседневной жизни. Это:
- Физетин. Исследователи из университета Миннесоты и клиники Майо обнаружили, что это вещество из группы флавоноидов (антиоксидантов), содержащееся во многих фруктах и овощах (клубнике, яблоках, хурме, винограде, луке, огурцах и некоторых водорослях), может увеличить продолжительность жизни, помогая организму избавляться от старых и поврежденных клеток.
- Кверцетин — также флавоноидный антиоксидант, обладает спазмолитическим, противоотечным, противовоспалительным и противоаллергическим действием. Содержится в растениях (преимущественно красного, багрового цвета) в виде водорастворимого рутина: каперсах, гречневой крупе, луке (особенно красном), яблоках, перце, чесноке, золотом усе, красном винограде, чае, цитрусовых, вишне, бруснике, томатах, брокколи, малине, чернике, клюкве, рябине, облепихе, некоторых сортах мёда (эвкалиптовом, чайного дерева), орехах, цветной и кочанной капустах, красном вине, оливковом масле, желудях.
- Ресвератрол – природный антиоксидант, биологически активное вещество, оказывающее положительное влияние на организм человека, обладающее антиканцерогенным, гепатопротекторным и противовоспалительным свойствами. Содержится в кожуре винограда и других фруктов, какао, орехах, вине (в красном в среднем 0,2—5,8 мг/л, в белом содержание в 3 — 4 раза ниже).
- Пиперлонгумин. Это вещество, полученное из длинного перца, пиппали, имеет сенолитическую активность, способствует апоптозу и легко усваивается в процессе пищеварения.
- Ашитаба. Японская трава, которая традиционно используется при гипертонии и расстройствах пищеварения. Считается, что и она обладает свойством сенолитика.
К этому надо добавить, что физические упражнения тоже, по сути, действуют как сенолитики, а укрепление иммунитета естественными методами помогает лучше справляться с выведением “состарившихся” клеток.
Поиски сенолитиков различных классов активно продолжаются, и есть надежда, что они найдут практическое применение для замедления старения и, соответственно, проявления онкологического риска.
Литература
- Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, − 2022. − илл. − 252 с.
- Имянитов Е.Н.Геронтологические аспекты молекулярной онкологии. Успехи геронтологии, 1999г., выпуск 3.
- Leonardi, G.C., Accardi, G., Monastero, R. et al. Ageing: from inflammation to cancer. Immun Ageing 15, 1 (2018). https://doi.org/10.1186/s12979-017-0112-5
- https://biomolecula.ru/articles/nutrigerontologiia-pitanie-vs-starenie?ysclid=lv41q8q69r644528951
- https://biomolecula.ru/articles/nutrigerontologiia-pitanie-vs-starenie?ysclid=lv41q8q69r644528951
Материал подготовлен:
д.б.н. Л.Г. Соленовой и к.б.н. Н.И. Рыжовой
НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина МЗ России