Витамин D и онкологический риск

Витамин D — жирорастворимый витамин, содержащийся в некоторых продуктах питания. Его синтез в организме человека возможен только в определенных условиях, когда ультрафиолетовые (УФ) лучи солнечного света попадают на кожу. Витамин D принимает активное участие в важных физиологических процессах организма. Давно известна его роль в поддержании необходимых уровней кальция и фосфатов в крови для обеспечения минерализации костной ткани и ее восстановления. Он влияет на врожденный и приобретенный иммунитет. Внимание исследователей привлекает и возможное профилактическое действие витамина D при канцерогенезе. Представлен обзор эпидемиологических работ, посвященных этому актуальному вопросу.

Недостаточность витамина D широко распространена во всем мире [1]. В нашей стране дефицит витамина D у населения в значительной степени определяется ее географическим положением, при котором большая часть Российской Федерации расположена выше 35 параллели. Достаточно сказать, что крайняя южная точка России расположена в Дагестане (на его границе с Азербайджаном), ее широта составляет 41° 11’ с. ш. А в высоких северных широтах расположены такие крупные города как Норильск — 69°20′00″ с. ш., Мурманск — 68°58′00″ с. ш., Воркута — 67°30′00″ с. ш., Архангельск — 64°33′00″ с. ш., Санкт-Петербург — 59°57′00″ с. ш. и др.  Сравнительно небольшое количество солнечных дней в большинстве регионов страны и невысокая средняя годовая температура не позволяют обеспечить облучение достаточной поверхности кожи для синтеза необходимого количества витамина D. С ноября по март кожа практически не вырабатывает витамин D вне зависимости от времени, которое человек проводит на солнце. Среди населения, проживающего в регионах Российской Федерации, расположенных в широтах от 45° до 70°, дефицит витамина D составляет 55,96%, а его недостаточность — 84,01% [2].

Витамин D, поступающий в организм человека с продуктами питания и в виде пищевых добавок, а также образующийся при пребывании на солнце, биологически инертен. После активации в печени и почках он превращается в активную форму D-гормона [25(ОН)D], который принимает участие в физиологических процессах и рассматривается как индикатор содержания витамина D в организме. Он способствует абсорбции кальция в кишечнике и поддерживает необходимые уровни кальция и фосфатов в крови для обеспечения минерализации костной ткани, участвуя в росте костей и процессе восстановления костной ткани. Он также влияет на врожденный и приобретенный иммунитет, подавляет пролиферацию (размножение) клеток.

Российская Ассоциация Эндокринологов предлагает интерпретацию концентраций 25(ОН)D, которая в основном совпадает с классификациями, предлагаемыми международными и зарубежными медицинскими организациями соответствующего профиля (таблица 1) [3].

Таблица 1.Интерпретация концентраций 25(OH)D, принимаемая Российской Ассоциацией Эндокринологов.

Дефицит витамина D (содержание 25(OH)D ниже 20 нг/мл) у онкологических больных по сравнению со здоровыми лицами предполагает возможность его участия в канцерогенезе [4,5]. Эта возможность оценивалась с помощью нескольких типов исследований, включая географические экологические исследования, анализирующие связь онкологической заболеваемости и/или смертности с дозой солнечного ультрафиолета-B (УФ-B) (основной источник витамина D для большинства людей), наблюдательные исследования, оценивающие воздействие УФ-B или концентраций 25(OH)D в сыворотке крови на онкологический риск, лабораторные исследования механизмов связи риска с указанными факторами и контролируемые рандомизированные (клинические) испытания. Каждый подход имеет как сильные стороны, так и ограничения. Экологические исследования косвенно измеряют выработку витамина D и предполагают, что витамин D опосредует эффект воздействия УФ-В лучей. На результаты наблюдательных исследований с длительным периодом наблюдения влияет изменение концентрации 25(OH)D с течением времени. Большинство клинических испытаний были плохо спланированы и проведены, в основном, на основе руководств по фармацевтическим препаратам, а не компонентов питания. В целом, совокупность доказательств поддерживает гипотезу профилактики рака витамином D [6]. Целесообразно рассмотреть более детально существующие доказательства.

Международное агентство по изучению рака (МАИР) опубликовало в 2008 г. монографию «Витамин D и рак», в которой представлен анализ исследований, проведенных к тому времени в мире и посвященных участию витамина D в канцерогенезе [7]. Результаты анализа, осуществленного Рабочей Группой экспертов МАИР, кратко сводятся к следующему:

Исследования, в основном выполненные в США, показали повышение риска некоторых локализаций рака и других хронических заболеваний с нарастанием географической широты проживания, что предполагает связь с содержанием витамина D в организме жителей. Известно, что 25(ОН)D гидроксилируется во многих клетках в активную форму, которая, действуя локально, подавляет активный рост клеток и их проникновение в прилегающие ткани, усиливает программируемую смерть клеток (апоптоз), тем самым препятствуя развитию рака. Рабочая Группа провела анализ результатов имеющихся исследований связи содержания 25(ОН)D (наиболее адекватного индикатора содержания витамина D в организме) с риском рака прямой и толстой кишки, молочной железы и предстательной железы. Большинство из этих данных, предполагающих наличие такой связи, получены из так называемых экологических исследований, оценивавших корреляцию между географической широтой проживания и онкологической смертностью. Недостатком такого рода исследований является отсутствие контроля других факторов онкологического риска, которые также могут варьировать с географической широтой (характер питания и синтез мелатонина в коже). Эти исследования выявили некоторую связь между географической широтой проживания и содержанием витамина D и в то же время показали, что такие факторы, как работа вне помещений и ожирение лучше характеризуют статус человека в отношении содержания витамина D в организме.

В исследованиях, проведенных в Европе, был выявлен повышенный риск рака толстой и прямой кишки и аденомы этих органов при низком содержании 25(ОН)D в сыворотке крови. Для рака молочной железы доказательства носят ограниченный характер и отсутствуют для рака простаты.

Два контролируемых рандомизированных исследования (одно в США, другое в Великобритании) показали, что добавление витамина D (10 мкг/день в американском исследовании и 21 мкг/день в английском исследовании) не повлияло на заболеваемость колоректальным раком и раком молочной железы. Есть много причин, объясняющих явные противоречия между результатами наблюдательных и контролируемых рандомизированных исследований заболеваемости колоректальным раком, в том числе использование слишком низких доз витамина D или, как в американском исследовании, вмешательство гормональной терапии.

Некоторые лабораторные и эпидемиологические данные дают основания предполагать, что витамин D может в большей степени влиять на онкологическую смертность, чем на онкологическую заболеваемость. Основная трудность, которую, видимо, не преодолеть и будущим исследованиям – это невозможность разделить действие витамина D от действия известных факторов онкологического риска. Кроме того, трудно отделить влияние витамина D на онкологический риск от его влияния на другие заболевания, особенно на сердечно-сосудистые. Опубликованные данные мета-анализа и рандомизированных исследований показали, что добавка обычных доз витамина D (от 10 до 20 мкг, т.е. от 400 до 800 международных единиц/МЕ/ в день) снижает общую смертность у лиц 50 лет и старше, многие из которых на момент включения в исследования имели низкое содержание витамина D. В американском когортном исследовании выявлена повышенная смертность у лиц с низким содержанием витамина D. Но в этих исследованиях не определена специфическая причина смерти, ответственная за понижение общей смертности. Ключевым вопросом является необходимость понять, повышенный онкологический риск и риск других заболеваний вызван низким содержанием витамина D или это последствия общего плохого состояния здоровья? Единственный способ выявления причинно-следственной связи — проведение новых контролируемых рандомизированных исследований для оценки влияния витамина D на общую смертность, заболеваемость и смертность от распространенных заболеваний, включая рак. В этих исследованиях должны быть оценены основные параметры состояния организма в отношении витамина D (т.е. уровни сывороточного содержания 25(ОН)D до начала и во время исследования). Предложения повысить его уровни в сыворотке (т.е. выше 30 мкг/мл содержания 25(ОН)D) путем большей солнечной инсоляции или приема высоких доз витамина D (более 50 мкг в день) воспринимаются с осторожностью, т.к. эффект на здоровье длительного приема (в течение года и более) высоких доз витамина D в основном неизвестен, что не позволяет рекомендовать их прием в целях профилактики.

Как уже упоминалось, эти выводы Рабочей Группы экспертов МАИР были опубликованы в 2008 г. С того времени интенсивное изучение профилактической роли витамина D продолжалось с использованием указанных выше методов. Целесообразно привести результаты наиболее масштабных исследований, проведенных в последние годы. Их результаты носят неоднозначный, иногда противоречивый характер. Исследование национального масштаба, в которое было включено 25 871 человек: мужчин 50 лет и старше и женщин 55 лет и старше, было проведено в США. Добавление в ежедневный рацион 2000 МЕ витамина D существенно не повлияло на общую (снижение на 1%: относительный риск /ОР/ 0,99; 95% доверительный интервал /ДИ/ 0,87-1,12) и онкологическую смертность (снижение на 4%: ОР 0,96; 95% ДИ 0,88-1,06; Р=0,47), а также на риск смерти от отдельных локализаций рака: молочной, предстательной железы, толстой и прямой кишки [8].

В некоторых исследованиях оценки риска зависели от того, какой именно индикатор использовался для оценки связи: содержание витамина D в крови или уровень его потребления. Так, объединенный анализ 70 исследований уровня витамина D в крови (50 исследований) и потребления витамина D (20 исследований) для оценки влияния на риск рака молочной железы показал, что повышение уровня витамина D в крови на 5 нмоль/л было связано со снижением риска рака молочной железы на 6% (ОР= 0,94, 95% ДИ = 0,93-0,96), а потребление витамина D в количестве 400 МЕ/день статистически незначимо снижало риск на 3% (ОР 0,97; 95% ДИ 0,92-1,02) [9].

Исследования последних лет подтвердили также ранее выявленную большее влияние витамина D на онкологическую смертность, чем на онкологическую заболеваемость, что иллюстрирует следующее исследование. В мета-анализ онкологической заболеваемости в связи с применением витамина D были включены 10 контролируемых исследований (общее число 6537 случаев рака, 54-135 нмоль/л достигнутых уровней циркулирующего 25(OH)D). Он показал отсутствие влияния на онкологическую заболеваемость: ОР составил 0,98 (95% ДИ, 0,93–1,03; P = 0,42). Даже при высоком содержании 25(OH)D, превышающем 100 нмоль/л, снижение на 5% онкологической заболеваемости не достигало уровня статистической значимости (ОР 0,95; 95% ДИ 0,83–1,09; P = 0,48). В то же время мета-анализ пяти исследований по оценке влияния на онкологическую смертность (1591 случаев смерти;  54-135 нмоль/л достигнутых уровней циркулирующего 25(OH)D в опытной группе) показал, что при ежедневном приеме препарата риск смерти от рака был на 13% ниже при высокой статистической значимости (ОР 0,87; 95% ДИ, 0,79–0,96; P = 0,005) [10].

Международная группа ученых провела масштабное исследование связи концентрации циркулирующего 25(OH)D в крови с риском различных видов рака, в которое было включено 70 563 случая рака (22 898 рака простаты, 15 748 рака молочной железы, 12 537 рака легких, 11 488 колоректального рака, 4369 рака яичников, 1896 рака поджелудочной железы и 1627 нейробластомы) и 84 418 человек в контрольной группе. Оно показало, что увеличение концентраций 25(OH)D на 25 нмоль/л приводит к различным показателям риска для отдельных локализаций рака: 0,92 (95% ДИ 0,76 -1,10) для колоректального рака, 1,05 (0,89 — 1,24) для рака молочной железы, 0,89 (0,77 — 1,02) для рака предстательной железы и 1,03 (0,87- 1,23) для рака легких. Они свидетельствуют о наличии слабых доказательств линейной причинно-следственной связи между концентрацией циркулирующего витамина D и риском различных видов рака, которые однако не исключают существование клинически значимых эффектов небольшой величины. По мнению авторов эти результаты в сочетании с предыдущими литературными данными свидетельствуют о том, что скрининг всего населения на дефицит витамина D и последующее широкое применение добавок витамина D в настоящее время не следует рекомендовать в качестве стратегии первичной профилактики рака [11].

Вместе с тем, определение оптимального содержания витамина D в организме является ключевым в формулировании рекомендаций по его потреблению, которое позволит поддерживать удовлетворительный его статус в течение всего года, включая зимние месяцы. В большинстве европейских стран отсутствие этих данных, по-видимому, является препятствием для рекомендаций по профилактическому применению витамина D. Исключение составляет Финляндия, где результаты исследования рациона питания показывают, что принятая национальная политика, включающая обогащение и пищевые добавки в сочетании с высоким привычным потреблением жирной рыбы, привела к увеличению потребления витамина D, но это не означает, что такая стратегия может быть успешной для всех европейских стран. Продолжающаяся стандартизация измерений в исследованиях витамина D будет способствовать созданию более надежной доказательной базы, на основе которой можно будет определять политику. Эта политика может включать продвижение диетических рекомендаций, обогащение пищевых продуктов, добавление витамина D и разумное пребывание на солнце, но при этом следует учитывать национальные, культурные и пищевые привычки. При включении политики пищевых добавок в систему первичной профилактики важно, чтобы они реально использовались, особенно наиболее уязвимыми группами населения [12].

Как указывалось выше, для основной массы населения России свойственна недостаточность витамина D. Учитывая это обстоятельство, несмотря на то, что его влияние на снижение онкологического риска, в основном, незначительно, представляется целесообразным профилактический прием витамина D лицам, испытывающим его дефицит или недостаточность, при строгом следовании Клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, выдержки из которых приведены ниже [3]:

1. Диагностика
1.1. Широкий популяционный скрининг дефицита витамина D не рекомендуется. Скрининг на дефицит витамина D показан только пациентам, имеющим факторы риска его развития.
1.2. Оценка статуса витамина D должна проводиться путем определения уровней 25(ОН)D в сыворотке крови надежным методом.
1.3. Дефицит витамина D определяется как концентрация 25(ОН)D <20 нг/мл (50 нмоль/л), недостаточность — концентрация 25(ОН)D от 20 до 30 нг/мл (от 50 до 75 нмоль/л), адекватные уровни — более 30 нг/мл (75нмоль/л). Рекомендуемые целевые значения 25(ОН)D при коррекции дефицита витамина D — 30-60 нг/мл (75-150 нмоль/л).

2. Профилактика
2.1. Рекомендуемыми препаратами для профилактики дефицита витамина D являются колекальциферол (D3) и эргокальциферол (D2).
2.2. Лицам в возрасте 18-50 лет для профилактики дефицита витамина D рекомендуется получать не менее 600-800 МЕ витамина D в сутки.
2.3. Лицам старше 50 лет для профилактики дефицита витамина D рекомендуется получать не менее 800-1000 МЕ витамина D в сутки.
2.4. Беременным и кормящим женщинам для профилактики дефицита витамина D рекомендуется получать не менее 800-1200 МЕ витамина D в сутки.
2.5. Для поддержания уровня 25(ОН)D более 30 нг/мл может потребоваться потребление не менее 1500-2000 МЕ витамина D в сутки.
2.6. При заболеваниях/состояниях, сопровождающихся нарушением всасывания/метаболизма витамина D, рекомендуется прием витамина D в дозах в 2-3 раза превышающих суточную потребность возрастной группы.
2.7. Без медицинского наблюдения и контроля уровня 25(ОН)D в крови не рекомендуется назначение доз витамина D более 10 000 МЕ в сутки на длительный период (> 6 месяцев).

В этих же рекомендациях приведены уровни содержания витамина D в пищевых продуктах, что также полезно знать населению (таблица 2).

Таблица 2. Источники витамина D в пище

Несмотря на незначительное снижение онкологического риска в связи с приемом витамина D, разумное следование приведенным рекомендациям, формирование пищевого рациона с достаточным содержанием витамина D будут способствовать обеспечению достаточного его содержания в организме. В целом, это может благотворно сказаться на состоянии эндокринной, иммунной системы и общем здоровье человека, что поможет организму успешно противостоять действию возможных канцерогенных факторов.

Литература

1. Mithal A, Wahl DA, Bonjour JP, Burckhardt P, Dawson-Hughes B, Eisman JA, El-Hajj Fuleihan G, Josse RG, Lips P, Morales-Torres J . Global vitamin D status and determinants of hypovitaminosis D. Osteoporos Int. 2009. 20:1807–182.
2. Суплотова Л.А., Авдеева В.А., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Трошина Е.А. Дефицит витамина D в России: первые результаты регистрового неинтервенционного исследования частоты дефицита и недостаточности витамина D в различных географических регионах страны. Проблемы эндокринологии. 2021;67(2):84-92.
3. Клинические рекомендации. Дефицит витамина d у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Общественная организация «Российская ассоциация эндокринологов». М.2015.
4. Aytekin A.Comparison of vitamin D levels between healthy individuals and cancer patients.Eurasian J Med Invest. 2020; 4: 259-264.
5. Alkan A., Köksoy E.B.Vitamin D deficiency in cancer patients and predictors for screening (D-ONC study).Curr Probl Canc. 2019; 43: 421-428.
6. Grant W.B. Review of recent advances in understanding the role of Vitamin D in reducing cancer risk: breast, colorectal, prostate, and overall cancer. Anticancer Res. 2020; 40: 491-499.
7. IARC Working Group Reports. Volume 5 Vitamin D and Cancer 2008.
8. Manson J.E., Cook N.R., Lee I.-M,.Christen W., Bassuk S.S.,Mora S., et al. Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease.N Engl J Med. 2019 Jan; 380: 33-44.
9. Song D., Deng Y.,Liu K ,.Zhou L.,Li N.,Zheng Y, .et al. Vitamin D intake, blood vitamin D levels, and the risk of breast cancer: a dose-response meta-analysis of observational studies. Aging. 2019; 11: 12708-12732.
10. Keum N.,Lee D.H., Greenwood D.C., Manson J.E., Giovannucci E. Vitamin D supplementation and total cancer incidence and mortality: a meta-Analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2019; 30: 733-743.
11. Dimitrakopoulou V.I., Tsilidis K.K., Haycock P.C., Dimou N.L., Al-Dabhani K. Martin R.M.et al.Circulating vitamin D concentration and risk of seven cancers: mendelian randomisation study.BMJ (Clinical Research Ed). 2017; 359: j4761.
12. Spiro A., Buttriss J.L.Vitamin D: an overview of vitamin D status and intake in Europe.Nutr Bull. 2014; 39: 322-350.

Материал подготовлен д.б.н. Л.Г. Соленовой
НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина МЗ России